Лечение таргетными препаратами

За последнее десятилетие в лечении онкологических пациентов был получен значительный прорыв.

Эра химиотерапии претерпела важные изменения. Раньше назначение противоопухолевой терапии основывалось на главных фенотипических характеристиках, таких как: локализация первичной опухоли, гистологический тип и степень ее дифференцировки, общее состояние больного, характер распространения опухолевого процесса и т.д.

К существенным недостаткам химиотерапии следует отнести ограниченную эффективность цитостатиков; диапазон их активности колеблется от 20 до 80%.
Максимальная эффективность наблюдается у ограниченной группы препаратов, таких как Таксаны, производные и препараты Платины. Поэтому сегодня в помощь врачу и пациенту есть препараты таргетной терапии.

Появление новых эффективных препаратов для лечения пациентов с онкологическим диагнозом расширяет возможности терапии. Сегодня мы используем комбинации определенных таргетных и химиопрепаратов, имеющих разные точки приложения, но обладающих высоким синергизмом противоопухолевого действия.


  
Большинство рецепторов в опухоли – это факторы роста, представленные тирозинкиназными рецепторами, каждый из которых имеет экстрацеллюлярную часть - часть вне клетки, ответственную за соединение с фактором роста или другим лигандом - рецептором, трансмембранную часть (в толще стенки клетки) и интрацеллюлярную часть (в глубине клетки), представленную ферментом тирозинкиназой С. 

На все эти части рецептора в той или иной форме воздействуют таргетные препараты, блокируя или разрушая их. Так погибает опухолевая клетка. Выключение функции рецептора возможно за счет блокирования экстрацеллюлярной части рецептора моноклональными антителами или ингибирования активности тирозинкиназы С.

Но наряду с этим нормальные ткани также могут экспрессировать аналогичные рецепторы, в связи с чем может наблюдаться ряд побочных эффектов, отличных от наблюдаемых при стандартной химиотерапии. Но этого не стоит бояться, так как все побочные эффекты лечения известны, тщательно изучены и успешно корректируются либо снижением дозы, либо индивидуальным назначением симптоматической терапии.

Некоторое таргетные препараты при раке выпускаются в таблетированной форме, что очень удобно для применения на дому и для коррекции дозировки с целью контроля побочных реакций.

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс, состоящий из накопления мутаций и приводящий к возникновению опухолевого процесса в нормальной здоровой ткани. Ингибирование онкогенов или активация генов-супрессоров (генов, подавляющих опухолевый рост) вызывает не только остановку роста опухоли, но значительно увеличивает выживаемость больных.

Таргетные препараты по своему механизму действия делятся на:

1. Нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке - блокирующие  передачу  сигналов;
2. Нацеленные на уникальный фенотип опухоли.

Первая группа таргетных препаратов в онкологии блокирует передачу сигналов,  которые передаются через сеть молекул, так называемых белковых киназ, отвечающих за способность клетки к пролиферации (разрастанию ткани путем размножения клеток делением), дифференцировке (специализация клетки соответственно определенному виду ткани или органа), апоптозу (естественной запрограммированной смерти клетки с целью обновления клеточного состава), адгезии (узнавание и прикрепление клеток ткани одной тканевой структуры), ангиогенезу (образование новых сосудов в ткани). 

Вторая группа препаратов распознает и блокирует нерецепторные антигены на поверхности опухолевых клеток.

На все эти механизмы действуют препараты таргетной терапии.
Таким образом, совершенно очевидно, что эмпирический подход к выбору противоопухолевой терапии устаревает. 

Новые знания о функционировании опухолевой клетки, выявление мишеней для воздействия лекарственных препаратов, недостаточная эффективность цитостатиков мотивируют к поиску путей индивидуализации специфической терапии на основе молекулярных маркеров. 

Новые таргетные препараты при раке

У онкологов появляются новые терапевтические возможности. Продолжают регистрироваться новые таргетные препараты при раке, но вместе с тем появляются и новые показания для применения уже зарегистрированных, известных таргетов.

Наука идет вперед - появляются новые показания для поиска рецепторов, ранее не определявшихся в опухоли или ранее считавшимися  неспецифичными для этого органа или ткани:

1. Так, например, в 4-5% случаев встречается гиперэкспрессия HER2neu на опухолевых клетках при раке кишечника. Ранее данный маркер определялся только при раке молочной железы и раке желудка. Сегодня появилась возможность получить адекватное лечение 4-5 % больных колоректальным раком при назначении трастузумаба (Герцептин) + пертузумаб (Перьета) или лапатиниб (Тайверб).
2. Определение мутации гена BRAF у больных метастатическим колоректальным раком, что ранее применялось только на больных меланомой.

Нередко, препараты таргетной терапии могут применяться как для первичной опухоли, так и для опухоли, потерявшей свою чувствительность в связи с появлением новых мутаций и резистентности (нечувствительности к химиотерапии и терапии другими таргетными препаратами).

Как правило, таргетные препараты в онкологии применяются до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.

Побочные эффекты от лечения таргетными препаратами

Почему возникают нежелательные эффекты? Стоит ли их бояться? Возможно ли контролировать побочные эффекты от лечения таргетными препаратами?

Побочные реакции, как правило, для большинства таргетных препаратов известны, так как мишени-рецепторы имеются и в здоровых клетках, но здоровые клетки обладают успешным механизмом защиты от токсических воздействий проводимого лечения.

На первичном приеме в нашей клинике онколог подробно информирует о всех нежелательных эффектах конкретного таргетного препарата. 

Также лечащий врач-онколог всегда оценивает состояние пациента перед назначением лечения, в совокупности оценивает возможности по переносимости таргетной терапии и уже при первом введении может скорректировать необходимую дозировку таргетного препарата.

• Наиболее часто у пациентов возникает кожная сыпь, и в таком случае мы назначаем профилактическую терапию. Но не следует забывать, что проявление и интенсивность кожной сыпи зачастую являются маркерами чувствительности опухоли к назначенному препарату. Только в этом случае опухолевая ткань погибает, а здоровая реагирует сыпью.
• Второе по частоте проявление терапии таргетными препаратами – слабость или астенический синдром. Это состояние временное, безболезненное, требует от пациента соблюдения режима и отдыха и рационального расходования сил в течение дня.
• Такое нежелательное явление как диарея требует обильного питьевого режима, соблюдения диеты во время приема таргетных препаратов, исключения определенного ряда продуктов из пищевого рациона. 
• Обратите внимание! Во время таргетной терапии аптечные травы и отвары трав употреблять нельзя! Это либо ослабит действие препарата, что не позволит достигнуть желаемого лечебного эффекта, либо вызовет сильные токсические реакции.

В нашей клинической практике активно используется весь спектр таргетных препаратов, используемых при раке молочной железы, включая Герцептин (Трастузумаб), Перьета (Пертузумаб), Кадсила (Трастузумаб Эмтанзин).

Но наука не стоит на месте, и сегодня регистрируются и внедряются новые таргетные препараты для терапии рака груди:

1. Абемациклиб (Верзенио). Используется в комбинации с фулвестрантом при гормонопозитивном HER2-негативном распространенном или метастатическом раке молочной железы при неэффективности гормонотерапии.
2. Нератиниб (Нерлинкс). Применяется в адъювантной (послеоперационной) терапии больных ранним раком молочной, имеющих гиперэкспрессию HER2 и получивших адъювантную терапию Трастузумабом.
3. Палбоциклиб (Ибранса). Одобрен в комбинации с ингибитором ароматазы в 1-й линии гормонотерапии пациенток с гормонозависимым HER2-негативным распространенным  или метастатическим раком молочной железы, находящихся в менопаузе.
4. Рибоциклиб (Рисарг). Показан к применению в комбинации с ингибитором ароматазы в 1-й линии гормонотерапии больных с гормонозависимым HER2-негативным распространенным  или метастатическим раком молочной железы у пациенток, находящихся в менопаузе.

Таргетные препараты при раке кишечника

1. Афлиберцепт (Залтрап)

Афлиберцепт применяется у пациентов с метастатическим колоректальным раком, резистентным к химиотерапии Оксалиплатином или прогрессирующими после ее применения.
Залтрап сохраняет свою эффективность, если ранее применялся Бевацизумаб (Авастин) с целью усиления эффекта оксалиплатинсодержащей химиотерапии в 1-й линии метастатического рака кишечника. 
Афлиберцепт применяется в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом в схеме FOLFIRI. Данная схема позволяет значимо увеличить выживаемость больных раком кишечника, несмотря на неудовлетворительную эффективность применения Оксалиплатина или Оксалиплатина с Бевацизумабом. 

2. Регорафениб (Стиварга)

Основной механизм действия препарата Регорафениб направлен против многочисленных протеинкиназ и подавляет 3 важнейших фактора развития опухоли: онкогенез, рост сосудов в опухоли (ангиогенез) и микроокружение опухоли, то есть против сосудистого эндотелиального фактора роста (VGFR) и против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Стиварга применяется в качестве монотерапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые получали химиотерапию фторпиримидинами с недостаточным эффектом или препараты данной группы были им противопоказаны.  Препарат показан при отсутствии мутаций KRAS, NRAS, то есть при «диком» типе опухоли кишечника.

Стиварга выпускается в удобной для приема таблетированной форме, что значительно облегчает корректировку дозы при побочных явлениях.
Регорафениб достоверно увеличивает общую выживаемость пациентов с раком кишечника, независимо от статуса мутации KRAS. 

Неоспоримое преимущество Регорафениба в том, что он способен восстанавливать чувствительность опухоли к химиотерапии, поэтому после лечения Стиваргой и при удовлетворительном состоянии пациента возможно назначить следующие линии химиотерапии, что увеличивает продолжительность жизни пациента.

Новые таргетные препараты при раке легких

1. Алектиниб (Алеценса) - применяется в лечении ALK-позитивного метастатического немелкоклеточного рака легких.
2. Церитиниб (Зикадия) – также используется в терапии больных метастатическим ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого.
3. Бригатиниб (Алунбриг) - применяется в лечении больных метастатическим ALK-позитивным немелкоклеточным раком легкого с прогрессированием заболевания на  терапии Кризотинибом или его индивидуальной непереносимости.
4. Дабрафениб (Тафинлар) + Траметиниб (Мекинист) - данная комбинация тагргетных препаратов используется для терапии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, имеющих мутацию BRAF V600E.
5. Осимертиниб (Тагриссо) – одобрен для лечения больных метастатическим немелкоклеточным раком легкого с наличием мутации EGFR T790M, спрогрессировавших во время или после лечения ингибиторами тирозинкиназы EGFR.